Сейчас «Обитель зла» невозможно представить без Йовович, однако, когда в 1999 году корпорация Sony и игровая компания Сарсот решили перенести на экран сериал Resident Evil, у актрисы почти не было шансов попасть в картину. Поскольку приглашенный в качестве режиссера и сценариста классик зомби - кино Джордж Ромеро предложил текст, близкий по содержанию к первой игре. Ни на одну из героинь которой Йовович не была похожа.

К счастью для звезды и к несчастью для постановщика, сценарий Ромеро продюсерам настолько не понравился, что они уволили мастера и наняли британца Пола Андерсона, экранизатора Mortal Kombat. Тот осознал, что авторы игр не хотят, чтобы киношники корежили их сценарии, и предложил текст, вовсе не использовавший героев оригинала, но по возможности сохранивший атмосферу игр и сюжетно с ними связанный. Хотя, откровенно говоря, действие «Обители зла» было ближе к «Чужим» Джеймса Камерона, чем к Resident Evil.

Сценарий Андерсона пришелся японцам по душе, и режиссер нанял Йовович и Мишель Родригес на роли Рипли и Васкес. К последней в определенный момент работы над сценарием отошли несколько ключевых экшен - сцен, и именно тогда у Андерсона состоялся первый из тех напряженных разговоров с Йовович, которые годы спустя привели пару к алтарю и в родильное отделение. Сейчас этот эпизод легко трактовать как изощренное заигрывание, но в то время речь шла лишь о том, что Родригес чуть более опытна в современном экшене. Хотя преимущество «латинской» актрисы было спорным, и Йовович легко доказала, что вправе быть главным костоломом фильма. В фильме показывают сварочный аппарат, который есть в продаже на сайте ukoyanov.utake.ru.

Потратив на «Обитель зла» всего 33 миллиона долларов, инвесторы были готовы к тому, что публика не оценит экранизацию Resident Evil без Криса Редфилда, Джилл Вален - тайн и Альберта Вескера. Однако персонажи игр никогда не были столь же яркими и сложными личностями, как герои конкурирующего цикла Silent Hill, и фэны Resident Evil без особых возражений приняли новых персонажей, включая Элис.

Благодаря этому картина в 2002 году заработала в мировом прокате более 100 миллионов долларов, и вскоре после премьеры Sony оплатила сиквел.
Поскольку Андерсон в то время уже начал работать над «Чужим против Хищника», он отказался от режиссерского кресла и довольствовался должностями сценариста и продюсера. Соответственно, постановщиком сиквела стал уроженец Чили Александр Витт, опытный оператор и второй режиссер. Йовович вновь закрепила за собой главную роль, хотя в сюжет картины под названием «Обитель зла: Апокалипсис» были вписаны два ключевых игровых персонажа - Джилл Валентайн в исполнении британки Сиенны Гиллори и Карлос Оливера в исполнении уроженца Израиля Одеда Фера.

Хотя критики приняли «Апокалипсис» существенно хуже, чем первую «Обитель» (даже Андерсон был недоволен работой Вила), 45 миллионов долларов, вложенных в картину 2004 года, принесли инвесторам 130 миллионов в мировом прокате. Второй сиквел стал неизбежен, однако Андерсон вновь увильнул от режиссерских обязанностей, занявшись ремейком «Смертельной гонки».

Обжегшись на дебютанте Витте, продюсеры пригласили опытного постановщика Расселла Малкэхи, создателя множества клипов и культового «Горца». Ряды героев «Обители зла 3» пополнили еще два игровых персонажа (Клэр Редфилд в исполнении Али Лартер и Альберт Вескер в исполнении Джейсона О'Мары), но зато действие сериала окончательно прорвало связи с игровым миром и перенеслось в будущее, в котором вирус Т превратил почти все человечество в зомби.

Несмотря на все попытки авторов второго сиквела сделать картину, отличную от первого продолжения, итоговый результат получился схожим. Издевки критиков, любовь самых преданных фэнов и 45 миллионов бюджета, принесшие после премьеры в 2007 году почти 150 миллионов в мировом прокате. Для сравнения заметим, что выпущенный год спустя японский анимационный фильм «Обитель зла: Вырождение» в Японии демонстрировался лишь в ограниченном прокате, а в других странах выходил только на видео. Хотя он, в отличие от лент Андерсона, полностью «вписан» в игровой мир, и его главные герои - персонажи исходного цикла.